凯撒健康新闻的分析显示，即使是一些最新，最昂贵的品牌药物在生产过程中也受到质量和安全问题的困扰。
在2013年一致投票推荐一种神奇的丙型肝炎药物获得批准后，一个为美国食品和药物管理局提供建议的专家小组滔滔不绝地讲述了他们所取得的成就。
"我投了'赞成票'，因为很简单，这是一个游戏规则的改变者，"美国国立卫生研究院肝病学家Marc Ghany博士谈到Solaldi，吉利德科学公司的新药丸，旨在12周内治愈大多数丙型肝炎病例。
根据 记录 ，哈佛医学院教授劳伦斯·弗里德曼（Lawrence Friedman）博士称，作为FDA审查员，这是他"最喜欢的投票"。
小组成员不知道的是，FDA的药物质量检查员建议不要批准。
在吉利德位于加利福尼亚州福斯特城总部的路上发现多个违规行为后，他们发布了一份严厉的15项纪律处分报告。 他们的发现从头到尾批评了质量控制过程的各个方面：样品储存和编目不当;未对故障进行充分审查;结果容易受到篡改，从而掩盖问题。
吉利德福斯特城不生产毒品。 它的工作是测试来自药物批次的样品，以确保药丸不会碎裂或含有霉菌，玻璃或细菌，或者含有太少的活性抗病毒成分。
最近的新闻报道将公众的注意力集中在廉价仿制药制造过程中质量控制不力和污染上，特别是那些在海外制造的仿制药。 但凯撒健康新闻的分析显示，即使是一些最新，最昂贵的品牌药物在生产过程中也受到质量和安全问题的困扰。
更令人不安的是，即使FDA检查员标记了潜在的危险并在内部提出了危险信号，这些问题也得到了该机构的秘密解决 – 没有后续检查 – 并且药物被批准销售。
为犹他大学健康医院购买药品的艾琳·福克斯（Erin Fox）表示，她震惊地听到KHN关于当局在生产品牌产品的设施中发现的制造问题。 "要么你遵守规则，要么你不遵守规则，"福克斯说。 "也许这对品牌药物同样不利。
使用像Sovaldi这样的创新药物的压力是相当大的，因为它们为绝望的病人提供了新的治疗方法，也因为这些药物非常有利可图。
在这种背景下，FDA一再找到一种批准品牌药物的方法，尽管制造设施存在安全问题，促使检查人员推动拒绝这些药物的批准，KHN正在进行的调查显示。 联邦记录显示，这种情况发生在2018年，用于治疗癌症，偏头痛，艾滋病毒和罕见疾病的药物，以及近年来的其他10次。 在这种情况下，如何讨论、谈判并最终解决这些问题不是公开记录。
例如，检查人员发现，当药品显示细菌，玻璃或其他污染物的证据时，制造免疫疗法和偏头痛治疗的设施没有跟进。 联邦记录显示，在一家生产新型HIV药物Trogarzo的中国工厂，员工解雇了被发现是"不可溶解的金属氧化物"的"黑色残留物"，认为它"没有构成重大风险"。
根据健康数据公司Connecture的数据，如果没有后续检查来确认制药商纠正了检查员发现的问题，这些药物最终被批准出售，并且普通患者的标价高达每月189，000美元。 抗癌药物Lutathera最初因三家工厂的制造问题而被拒绝，但一年后在没有新检查的情况下获得批准，价格为每瓶57，000美元。
FDA合规顾问约翰·阿维拉内特（John Avellanet）表示，数据完整性问题，就像吉利德在福斯特城的实验室一样，应该引发进一步的调查，因为它们提出了"更深层次问题"的可能性。
FDA药物评估和研究中心主任珍妮特·伍德科克（Janet Woodcock）博士表示，检查员关于暂缓批准的建议可以在没有后续行动的情况下"处理"。 伍德科克表示，该机构无法对具体细节发表评论，公司也不愿讨论这些细节，因为该决议的细节作为公司商业秘密受到保护。
"这并不意味着这种药物有什么问题，"伍德科克说。
前毒品质量员工迪内什·塔库尔（Dinesh Thakur）称这一秘密是"危险信号"。他说，后续检查至关重要："我见过很多次纸质承诺被做出，但从未兑现。
福克斯担心的是，一种有缺陷的药物可能会通过，没有人会知道。
"一般来说，很少有人怀疑他们的药物是问题所在，或者他们的药物不起作用，"福克斯说。 "除非你在产品本身中看到黑色刨花或可怕的东西，否则这种药物几乎是最后一件可疑的事情。
市场在招手
据行业和机构专家称，如果FDA在仿制药的预批准检查中发现问题，该机构可能会拒绝批准并将药物的推出推迟到明年的审查周期。
事实上，从 2015年到2017年，只有12%的仿制药 在其赞助商首次提交申请时获得批准。
对于像Sovaldi这样预示着的新疗法来说，微积分似乎有所不同。 FDA表示，2018年 ，95%的新药 – 最新的新药 – 在第一次尝试时获得批准。
伍德科克说，该机构"对所有药物都有相同的标准"，但她强调，许多制造问题"有些主观"。
她说，对于新的品牌药物，FDA"将与公司密切合作，以……把制造提升到扼杀。
制造商提交书面回复并承诺解决质量问题，但细节保密。
估计有240万美国人 患有丙型肝炎，在Sovaldi之前，治疗伴随着严重的副作用，并且很有可能不起作用。 Sovaldi承诺高达 90%的治愈率 ，尽管它在为期12周的课程中以惊人的84，000美元的价格标签，使其对大多数患者和医疗保健系统来说都是遥不可及的。
但是，企业将此类疗法推向市场的压力也相当大。
制药公司为FDA审查支付高额费用，并游说该机构加快产品上市速度。 对于吉利德来说，时间的损失就是金钱。
"如果sofosbuvir的批准被推迟，我们的预期收入和股价将受到不利影响，"吉利德在2013年10月31日提交的SEC 文件 中写道，使用Sovaldi的通用名称。
自2013年首次亮相以来，Sovaldi因其价格而受到广泛批评，但被认为是一项医学突破。 吉利德从未回忆起它。
然而，数百名服用该药物的患者自愿向FDA的"不良事件"报告数据库报告癌症或其他并发症，包括担心治疗并不总是有效。 向联邦监管机构报告严重问题的五分之一的Sovaldi患者和医疗保健专业人员表示，该药物无法治愈患者的丙型肝炎。
"FDA在经过严格的检查程序后批准了这些产品，我们对这些产品的质量/合规性充满信心，"吉利德发言人Sonia Choi说。
福斯特城的问题
多年来，吉利德的福斯特城工厂因一系列问题而被引用。 2012年，FDA检查员表示，该设施未能正确审查HIV药物Truvada和Atripla如何被"蓝色玻璃"颗粒污染;一些受污染的批次被分发。 根据FDA的检查记录，该公司"没有试图回收"受污染的药物。
吉利德刚刚提交了索瓦尔第批准的申请，当时FDA检查员于2013年4月抵达福斯特城进行无关的检查。 根据FDA检查文件，检查人员在所谓的483文件中对该设施进行了九次违规行为，并表示该地点测试纯度等方法的可靠性未经证实，其记录不完整且杂乱无章。
因此，FDA最初拒绝了两种HIV药物，Vitekta和Tybost。 吉利德不得不重新提交这些申请，FDA在2014年底批准它们之前需要18个月的时间。
机构记录显示，2013年9月19日，FDA官员与伍德科克会面讨论索瓦尔第。 会议纪要显示，检查人员建议根据四月份的检查情况，用正式的警告信来打击吉利德福斯特城。 （警告信是FDA的纪律处分，通常包括威胁要拒绝新的批准或将外国工厂置于进口警报状态，并拒绝接受其在美国销售的产品。
在同一次会议上，FDA检查员表示，他们批准Sovaldi的建议将"基于"从申请中删除一家未具名的药物成分制造商，并"确定吉利德福斯特城具有可接受的cGMP [current good manufacturing practices] 状态"。
记录显示，当福斯特城未能通过检查时，FDA没有发出警告信或以其他方式延迟批准程序。
相反，Sovaldi预批准检查在四天后开始，持续了两周。 最后，检查员又向福斯特城发出了483项，这次有15项违规行为，正式概述了问题并要求制定书面计划来解决这些问题。 检查人员表示，他们不能建议索瓦尔第的批准。
FDA官员在10月29日的电话会议上给了吉利德两个选择：从申请中删除Sovaldi的"主要测试地点"福斯特城，并使用第三方承包商;或者使用福斯特城，但聘请另一家公司来监控该网站并签署其测试工作。
吉利德很乐观。 "根据最近与FDA的沟通，我们预计这些 [inspection] 观察结果不会推迟对sofosbuvir的批准，"该公司在10月31日的SEC文件中表示。
联邦记录显示，吉利德选择用合同测试场取代福斯特城工厂。 到12月，Sovaldi被批准分销，该公司很快宣布了其每片1000美元的价格标签。
不仅仅是泛型
最近的媒体报道，以及广泛使用的血压药物缬沙坦的持续召回，导致消费者和 国会议员 质疑仿制药是否安全生产。 中国和印度制造的缬沙坦药丸被发现含有致癌杂质。
品牌药物的质量在很大程度上没有受到国会的审查。 但许多工厂 – 海外和美国 – 生产品牌和仿制药。
2018年1月，FDA检查员袭击了一家生产偏头痛药物Ajovy的韩国制造工厂，并发出了警告信。 由于这些问题在四月份仍未解决，一位机构审查员建议暂缓批准。 当他们在七月返回时，检查人员希望给该工厂尽可能糟糕的分类："官方行动指示"。除其他问题外，检查人员还发现，玻璃瓶有时会在制造过程中破裂，并且该设施缺乏防止颗粒进入药品的协议。 FDA的制造质量办公室最终将检查降级为"自愿行动指示"。
该药物于2018年9月获得批准，每月售价690美元。 FDA的记录显示，没有采取进一步的纪律行动。 Ajovy的制造商Teva没有回应置评请求。
同样，当FDA检查员访问印第安纳州用于制造治疗自身免疫性疾病的Revcovi的合同制造设施时，他们注意到一个经过编辑的药物批次未能通过无菌测试，因为小瓶对一种名为 Delftia acidovorans 的细菌检测呈阳性，即使在具有健康免疫系统的人中也可能是有害的， 研究表明 。 但FDA确定，在发现污染物后，药物灌装机仍在使用。 检查员建议暂缓批准。
根据医疗保健数据公司Connecture的数据，即使在另一次检查发现问题之后，该药物也于2018年10月获得批准，普通患者的标价为每月95，000美元至189，000美元。
Revcovi的制造商Leadiant Biosciences通过一家外部公关公司表示，其合同制造商对FDA观察结果的书面回应被两个FDA办公室认为是"足够的"，并补充说，"我们目前没有任何更多信息可以与您分享，因为药品制造过程是保密的。
药物问题可能需要数年才能发现 – 然后只有在患者受伤后才能发现。 因此，许多健康研究人员表示，需要更加谨慎。
"他们在 [FDA] 上市前进行的这些检查很少，"非营利组织国家健康研究中心（National Center for Health Research）主席戴安娜·祖克曼（Diana Zuckerman）说。 "他们至少可以做的是倾听他们正在做的事情。
这个故事最初发表在 凯撒健康新闻 上 十一月 5， 2019
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